Гематомы от уколов прогестерона

-В ее работе приняли участие сотрудники кафедр медицинских академий Казахстана, врачи из всех регионов республики. Их вниманию были представлены доклады ведущих специалистов в области акушерства, гинекологии, анестезиологии, реаниматологии, неонатологии из стран ближнего и дальнего зарубежья. В рамках мероприятия широко освещалась проблема невынашивания беременности. Этой теме был посвящен сателлитный симпозиум «Инновация в медицине — забота о здоровье женщины», проведенный при поддержке фармацевтической компании «АДАМЕД».

Первое сообщение по данной теме вниманию специалистов представила В.И. Пирогова, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии Львовского национального медицинского университета им. Д. Галицкого.

Оно было посвящено современным принципам ведения беременных с ретрохориальными гематомами. В.И. Пирогова отметила, что специалисты перинатальной медицины ответственны за правильно заложенный фундамент будущей жизни. К большому сожалению, распространенность  невынашивания беременности, несмотря на проводимые научные исследования и появление новых лекарственных препаратов, не уменьшается. Так, согласно статистическим сведениям, каждая четвертая женщина имеет все шансы потерять беременность, частота невынашивания беременности составляет от 10 до 25% от общего количества беременностей. При этом 50% всех прервавшихся беременностей представляют собой привычное невынашивание. Самыми опасными являются ранние сроки беременности (с 1 по 12 неделю) — 75% всех самопроизвольных абортов происходит в первые восемь недель. Чем больше у женщины произошло эпизодов прерывания беременности, тем выше у нее шанс потерять последующую беременность. Так, после одного самопроизвольного аборта риск потери беременности возрастает на 13-17%, после двух — на 36-38%, после трех — 40-45%. Между тем, любая потерянная беременность приводит к хроническому эндометриту, что также вносит вклад в увеличение риска невынашивания.

Причин потери беременности довольно много. Среди них доминируют: эндокринные, инфекционные, иммунные, анатомические, генетические и другие. К контролируемым факторам риска невынашивания беременности относятся: проблемы вспомогательных репродуктивных технологий в плане потери беременности в ранние и поздние сроки, генитальные и перинатальные инфекции, патология щитовидной железы, дефицит витамина D, синдром потери плода. Все они реализуются на уровне эндометрия, роль которого заключается в том, чтобы принять оплодотворенную яйцеклетку и, так или иначе, приводят к отсутствию или недостаточной секреторной трансформации эндометрия либо развитию хронического эндометрита, что в свою очередь делает невозможным успешное вынашивание беременности. Механизмы регуляции менструального цикла сегодня хорошо изучены. Доподлинно известно, что главным «действующим лицом» в данном процессе является прогестерон. Этот гормон обеспечивает секреторную трансформацию эндометрия, поэтому играет огромное значение в процессе благополучной имплантации оплодотворенной яйцеклетки и поддержании беременности. Источником прогестерона в предимплантационный период является желтое тело. В течение беременности сроком до 12 недель он вырабатывается желтым телом беременности, которое после 12 недель передает функцию продукции этого гормона плаценте. Однако в случае отсутствия адекватной синхронизации процессов увядания желтого тела и созревания прогестеронсинтезирующей функции плаценты возникает дефицит прогестерона. Это один из самых критических периодов беременности. Он выпадает на 8-12 неделю, когда происходит формирование плаценты. Этот сбой наиболее часто возникает у женщин, которые перенесли различные инфекции или имеют недостаточность лютеиновой фазы. При этом недостаток прогестерона может быть восполнен только введением из вне.

Следует отметить, что дефицитом прогестерона обусловлено 15-20% случаев невынашивания беременности в ранние сроки. В период лютеоплацентарной передачи он приводит к аномальному развитию плаценты (дефекты плацентации) и формированию неадекватного маточно-плацентарного кровотока, который является важнейшим элементом, связывающим между собой организм матери и плода. От его состояния зависит нормальное развитие беременности, а изменения в нем могут стать причиной антенатальной гибели плода и выкидыша, плацентарной дисфункции, преэклампсии и эклампсии.

У каждой 4-5 женщины, которая имеет угрозу невынашивания беременности  на ранних сроках, эта угроза реализуется таким осложнением, как ретрохориальная гематома. Это специфическое патологическое состояние, которое возникает в I триместре на фоне недостаточности прогестерона и является результатом частичного отторжения плодного яйца от хориона — предшественника плаценты. Ретрохориальная гематома проявляется в виде кровоизлияния и образования гематомы в субхориальном пространстве и определяется при помощи УЗИ.

Согласно данным литературы, почти половина из беременностей, которые осложнялись ретрохориальными гематомами значительных размеров, заканчивались выкидышем до 20 недель беременности, а те, которые пролонгировались, сопровождались повышенным риском развития других осложнений. Наличие ретрохориальной гематомы ассоциируется с увеличением риска спонтанного аборта (от 8,9% до 17,6%) и мертворождения (от 0,9% до 1,9%). Ретрохориальная гематома в I триместре беременности увеличивает риск отслойки плаценты (от 0,7% до 3,6%), преждевременных родов (с 2,7% до 6,1%).Предотвратить все эти негативные события помогает терапия препаратами прогестерона. Данные Кокрановского обзора, проведенного в 2011 году, свидетельствуют, что применение прогестерона с целью профилактики прерывания беременности демонстрирует статистически достоверное снижение частоты прерывания беременности по сравнению с плацебо или отсутствием лечения (уровень доказательности А). Таким образом, вопрос применять или нет прогестерон при угрозе прерывания беременности, обусловленной дефицитом этого гормона, уже не стоит. Ответ на него однозначен. Сегодня внимание специалистов сосредоточено на том, какая лекарственная форма прогестерона более предпочтительна и удобна для пациентки. Тему продолжила В.И. Опрышко, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии, клинической фармакологии и технологии Днепропетровской государственной медицинской академии. В своем докладе «Прогестерон с точки зрения клинического фармаколога» она более подробно остановилась на клинических характеристиках лекарственных форм прогестерона. Прогестерон — естественный стероидный гормон, который продуцируется желтым телом, плацентой и корой надпочечников. Он играет ключевую роль при беременности: 

• подавляет сократительную активность миометрия, не влияя при этом на плод; 
• способствует образованию цервикальной слизи, предотвращающей инфицирование плода и плаценты;
• обладает иммуносупрессивным действием и, тем самым, устраняет риск отторжения плода;
• уменьшает тревожность за счет анксиолитического действия и т.д. 

Прогестерон был открыт Д. Конером и В. Алленом в 1933 году. Годом позже  А. Бутенанд и его группа впервые синтезировали его, за что были удостоены Нобелевской премии. Затем, началась эра синтетических прогестинов. В 1938 году на рынке появился этинилтестостерон (Прегнин), в 50-е годы — дидрогестерон, в 90-е — дроспиренон. Параллельно шла эволюция лекарственной формы прогестерона. Исторически первым методом его введения был внутримышечный путь, но локальный дискомфорт при инъекции не вывел его на первое место в предпочтениях пациенток. Работа продолжилась и в 1981 году был создан микронизированный прогестерон. В результате микронизации крупным и острым кристаллам придавались меньшие размеры и сферическая форма. Это позволило увеличить площадь поверхности лекарственного препарата и скорость его абсорбции. Его биодоступность повысилась и стало возможным его поглощение даже слизистыми оболочками. Сначала на рынок выходит пероральная форма препарата (в желатиновой капсуле), а в 2000-2002 годах появились новые формы микронизированного естественного прогестерона: сублингвальные и вагинальные таблетки (Лютеина).

Таким образом, в настоящее время прогестерон представлен на рынке в четырех лекарственных формах: инфекционной, пероральной, сублингвальной и вагинальной.

Внутримышечное введение хоть и обеспечивает оптимальные уровни прогестерона в крови, сопряжено с риском образования абсцессов и характеризуется меньшей приверженностью пациенток, особенно при необходимости более длительной терапии. Поэтому эта лекарственная форма уже практически не используется в клинической практике.

При пероральном приеме прогестерона оптимально соблюдается схема лечения, однако возможно возникновение побочных явлений, таких как тошнота, головная боль, сонливость, при этом рядом исследований установлен значительный разброс в показателях уровня концентрации прогестерона в крови, что объясняется индивидуальными различиями функционирования желудочно-кишечного тракта. Но самое главное, что прогестерон в такой лекарственной форме попадает в эндометрий в невысокой концентрации. Прогестерон, принятый перорально, включается в обмен, первично проходя через печень, поэтому исключать риск его гепатотоксического действия нельзя. Кроме того, не следует забывать, что препарат предназначается для беременных и используется в первом триместре беременности, когда наиболее часто у женщин нарушается сократительная, секреторная активность ЖКТ, изменяется процесс всасывания, имеет место повышенная кислотность, тошнота, рвота. Все это может влиять на абсорбцию препарата, а, значит, прогнозировать его терапевтические концентрации в крови и результат лечения в данном случае довольно сложно.

Интравагинальная лекарственная форма обеспечивает высокую концентрацию прогестерона в эндометрии матки (адресная доставка к органам-мишеням), т.е. именно там, где он необходим, и более низкую, но стабильную концентрацию в сыворотке крови (! обеспечивает стабильный гормональный фон). Влагалищное введение способствует созданию более высокой концентрации прогестерона в тканях эндометрия, нежели внутримышечное. При этом прогестерон попадает в систему кровообращения, минуя печеночный метаболизм (! отсутствие первичного прохождения через печень), что обусловливает: минимальные потери действующего вещества и его большую безопасность в плане развития системных побочных реакций и гепатотоксичности. При этом период полувыведения прогестерона из сыворотки крови составляет приблизительно 13 часов. Вагинальная лекарственная форма прогестерона является формой выбора для пациенток с патологией ЖКТ. Ведь в данном случае на биодоступность действующего вещества не влияют ни заболевания пищеварительной системы, ни весьма распространенные временные расстройства, связанные с беременностью (тошнота, рвота, повышенная кислотность и моторика). Данный путь введения продемонстрировал успех применения прогестерона особенно при экстракорпоральном оплодотворении и на ранних сроках беременности.

После влагалищного введения прогестерон транспортируется непосредственно в эндометрий, который является физиологичным местом накопления гормона. Сегодня препараты прогестерона для вагинального применения представлены на рынке в форме желатиновых капсул и вагинальных таблеток. Они также имеют свои преимущества и недостатки. Желатиновая капсула растворяется медленно (максимальная концентрация достигается через 2-6 часов), соответственно, препарат в такой форме обладает меньшей биодоступностью, чем в форме вагинальных таблеток. К тому же, масло, содержащееся  в желатиновой капсуле, вытекает и пачкает белье. Между тем, при применении вагинальных таблеток за счет более высокой биодоступности в сыворотке крови создаются более высокие концентрации прогестерона (10,9 нг/мл), по сравнению с применением желатиновой капсулы (9,7 нг/мл). Действие продолжается в течение 12-13 часов после приема. Препарат не пачкает белье и может применяться до 20 недели беременности (прогестерон в форме капсул может применяться только до 12 недели).

Прогестерон в сублингвальной лекарственной форме всасывается непосредственно в ротовой полости. Вещество быстро попадает в системный кровоток, и с током крови разносится к органам-мишеням. При этом в сыворотке крови создается более высокая концентрация прогестерона, сопоставимая с той, что имеет место при внутримышечном введении. Она соответствует физиологической и, соответственно, является достаточной для нормализации эндометрия и сохранения беременности. Для создания эффективных концентраций требуются меньшие дозы препарата. Причем создаются они уже спустя 30 минут после приема. Системные побочные эффекты незначительны, так как нет эффекта первого прохождения через печень. Сублингвальная лекарственная форма удобна в применении (ее без проблем можно использовать на работе и в дороге).

На казахстанском рынке микронизированный прогестерон в форме вагинальных и сублингвальных таблеток реализуется под торговым наименованием Лютеина. Его действующее вещество — естественный прогестерон, полностью идентичный по формуле, метаболизму и физиологическому действию тому, что вырабатывается в организме. Препарат не влияет на жировой (ЛПВП и ЛПНП) и углеводный обмен, на уровень артериального давления, коагуляционный потенциал крови. Он не изменяет аппетит и массу тела, что очень важно, так как довольно часто беременные имеют проблемы с набором лишних килограммов. Все вышеназванные свойства позволяют назначать препарат женщинам с ожирением, при артериальной гипертензии и различными стадиями атеросклероза, при сахарном диабете, отеках.

В заключение симпозиума докладчик напомнила врачам слова Артура Блюменфельда: «Встречаются больные, которым мы можем помочь, но нет таких, которым мы не можем навредить и призвала врачей избегать полипрагмазии, т.е. назначения более 4 лекарственных средств одновременно.

Материал подготовила Ольга БАИМБЕТОВА